藥用級泊洛沙姆性狀 特點 應用范圍

藥用級泊洛沙姆性狀 特點 應用范圍

   泊洛沙姆（Poloxamer）為聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，商品名為普蘭尼克（Pluronic）。這是一類新型的高分子非離子表面活性劑。

  中文名稱:泊洛沙姆

中文別名:環(huán)氧丙烷與環(huán)氧乙烷的共聚物;聚氧乙烯聚氧丙烯

藥用輔料。 理論上，此類基本結(jié)構(gòu)的化合物可以有無數(shù)種，NF標準規(guī)定其分子量從1000到7000以上不等，由適當量的聚氧丙烯與適當量的聚氧乙烯共聚成親油水平衡值不同的化合物。

  1、作乳化劑和穩(wěn)定劑：Poloxamer188（Pluronic F68）作為一種水包油乳化劑是目前用于靜脈乳劑極少數(shù)合成乳化劑之一。用量0.1%～5%。用本品制備的乳劑，乳粒少，一般在1μm以下，吸收率高。物理性質(zhì)穩(wěn)定，能夠耐受熱壓滅菌和低溫冰凍。應用舉例:注射用脂肪乳輸液，Lipomul的處方:棉子油150g，大豆磷脂12g，Pluronic F68 3g，葡萄糖40g，注射用水加至100ml。

  2 作增溶劑：本品可因表面活性劑形成膠團增加多種藥物的表面溶解度

  3 作吸收促進劑：一方面由于本品使腸蠕動變慢，藥物在胃腸道中滯留時間增長，吸收增加，從而能提高口服制劑的生物利用度，另一方面本品與皮膚相溶性佳，增加皮膚通透性，可促進外用藥劑的吸收。

  4 作為緩釋材料：分子量大的固體產(chǎn)品，用作粘合劑、包衣材料等以制備片劑、膠囊劑、凝膠劑等，達到緩釋、控釋的目的，現(xiàn)已獲得了較滿意的效果。用量5%～15%。

  5 作固體分散劑：Pluronic固體型號的產(chǎn)品，可作為固體分散物的載體，如保泰松、灰、洋地黃毒甙與本品制得的固體分散物，大大提高了這些藥物的溶解度，促進這些藥物的吸收。用量2%～10%。6 作乳膏劑、栓劑基質(zhì)固體型號的本品不但具可溶性，能促進藥物的吸收，作基質(zhì)使用還可起到緩釋。

藥用級泊洛沙姆性狀 特點 應用范圍

 白色或微黃色半透明固體；微有異臭

泊洛沙姆（Poloxamer）是聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物的非名。該類共聚物最早是由美國Wyandotte公司生產(chǎn)。德國BASF公司生產(chǎn)的產(chǎn)品商品名為普流羅尼（Pluronic）。中國藥典（2000年版）二部已收載，美國藥典于1985年收載。根據(jù)聚合物中環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的配比，泊洛沙姆具有一系列不同分子量和含聚氧丙烯、聚氧乙烯含量的品種。泊洛沙姆188，即普流羅尼F68因其具有較佳的乳化能力和安全性，受到廣泛關(guān)注。

一、化學結(jié)構(gòu)

     HO-(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)c-H  其中a=80，b=27，c=80，平均分子量為7680～9510。

二、物理化學性質(zhì)

泊洛沙姆為白色、蠟狀的固體或無色液體，固體密度為1.06g/cm3，熔點52℃。

1 溶解性

   在共聚物中，隨著聚氧乙烯部分的增加，水溶性逐漸增大。泊洛沙姆188易溶于水、甲苯、95%，不溶于丙二醇。

2 曇點

泊洛沙姆水溶液加熱時，由于大分子的水合結(jié)構(gòu)被破壞以及形成疏水鏈構(gòu)象，發(fā)生起濁或起曇現(xiàn)象。氧乙烯部分分子量在70%以上的泊洛沙姆，即使?jié)舛雀哌_10%，在常壓下加熱至100℃。例如1%的泊洛沙姆的曇點為>100℃。

3 表面活性

   泊洛沙姆為非離子型高分子表面活性劑，其表面活性亦于結(jié)構(gòu)有關(guān)。氧乙烯鏈段比例越大，HLB值越高；在氧乙烯鏈段比例相同的情況下，則共聚物分子量越小，HLB值越高。泊洛沙姆188的HLB值為16，有較強的表面活性。

4 凝膠作用

泊洛沙姆188在濃度在20%～30%時形成凝膠。這種凝膠可以通過加熱其溶液然后冷卻至室溫，或者在5～10℃冷藏其水溶液然后轉(zhuǎn)移至室溫環(huán)境下自然形成。循環(huán)加熱或冷卻可使凝膠發(fā)生可逆的變化，但不影響凝膠的性質(zhì)。這種凝膠化作用是泊洛沙姆分子間形成氫鍵的結(jié)果。

三、質(zhì)量標準

1 中國藥典2020年版

1） 平均相對分子量：平均分子量1000～7000的應為標示量的90%～110%；平均分子量為7000以上的應為標示量的80%～120%。

2） 不飽和度：0.065±0.035

3） 聚氧乙烯：81.8%±1.9%

4） 重金屬：不得大于20ppm

5） 砷鹽：不得大于0.0002%

6） 酸堿度：5.0～7.5

2 美國藥典28版[2]

1） 平均分子量：7680～9510

2） 不飽和度：0.026±0.008

3） 聚氧乙烯：81.8%±1.9%

4） 重金屬：不得大于20ppm

5） 游離氧化乙烯、氧化丙烯、二噁烷：分別不得大于1μg/g，5μg/g，5μg/g

6） 酸堿度：5.0～7.5

7） 有機揮發(fā)物：氯仿、二氯甲烷、三氯乙烯應符合規(guī)定

   中國藥典標準的泊洛沙姆188只能作為口服用輔料，要作為注射用輔料，必須對其進行進一步精制。

四、毒性

   泊洛沙姆具有很高的安全性，其毒性低、無刺激過敏性、無抗原性、生物相容性好、化學性質(zhì)穩(wěn)定、不易引起溶血。泊洛沙姆188的大鼠口服LD50為9.4g/kg，大鼠靜脈注射LD50為7.5g/kg，[3]小鼠口服LD50為15g/kg，小鼠靜脈注射LD50為7.7g/kg[4]。泊洛沙姆188在體內(nèi)不被代謝，以原形由腎臟排出。在人類，靜脈滴注泊洛沙姆188一小時后血藥濃度達到最高，然后保持在平穩(wěn)狀態(tài)。[5]

五、在醫(yī)藥領(lǐng)域中的常見應用

1 作為乳化劑

泊洛沙姆是目前使用在靜脈乳劑中合成的乳化劑，其中泊洛沙姆188具有最佳乳化性能和安全性，是一種O/W型乳化劑，常用濃度為0.3%。泊洛沙姆188常與磷脂合用，形成穩(wěn)定的乳化膜，以穩(wěn)定乳劑和脂質(zhì)納米粒等給藥系統(tǒng)的兩相界面。[6] 以泊洛沙姆188為乳化劑的乳劑，經(jīng)熱壓滅菌，乳劑物理穩(wěn)定性將受到一定程度的影響。

但泊洛沙姆188不一定使含藥乳劑的制劑學性質(zhì)提高。如王浩等人對以泊洛沙姆188為助乳化劑制備雙氯芬酸鈉亞微乳的研究中表明：相對于添加了泊洛沙姆188的雙氯芬酸鈉脂肪亞微乳處方，未添加改乳化劑的處方具有更好的制劑學性質(zhì)。[7]

2 作為增溶劑

作為非離子型表面活性劑，泊洛沙姆188可以通過形成膠束增加難溶性藥物的溶解度，其臨界膠束濃度（CMC）經(jīng)徐珊珊等人測定為1.6%～1.7%,即1.74×10-3～1.85×10-3mol/l，文獻中試驗所測定值為1.25×10-3mol/l。[8]在注射液中加入泊洛沙姆188，可以顯著降低由注射液接觸血液后結(jié)晶產(chǎn)生沉淀而引起的血栓性靜脈炎。但是其對薄荷腦的增溶效果不如聚氧乙烯氫化蓖麻油和吐溫-80。[9]

泊洛沙姆188在植物化學中也有一定的應用。根據(jù)陶月紅等人的研究表明：泊洛沙姆188對脂溶性化感物質(zhì)阿魏酸、香草醛的增溶效果良好，在安全濃度范圍內(nèi)不但可以使阿魏酸、香草醛溶于水中，雨水形成穩(wěn)定的體系，在實驗過程中不沉淀、不析出，滿足準確定量考察化感物質(zhì)的活性的需要；而且因其具有較高的安全性，在較廣的濃度范圍內(nèi)不會對受體植物產(chǎn)生影響，因此可以避免試驗中因添加助溶劑而產(chǎn)生假陽性結(jié)果現(xiàn)象的產(chǎn)生。[10]

 3增加藥物溶出度

固體型號的產(chǎn)品可以作為固體分散體的載體。在固體分散體中，泊洛沙姆188提高了藥物的潤濕性，提高了內(nèi)在溶解度，從而改變藥物內(nèi)在溶出速率。[11]如以溶劑-熔融法制備泊洛沙姆188為載體的環(huán)孢素（CsA）固體分散體，藥物溶解度和溶出度隨著F68的比例增加而增大，固體分散體和物理混合物60分鐘的累積溶出百分率分別為99.32%和75.41%，且二者無相互作用。[12]但單獨使用泊洛沙姆188對于吲哚美辛膠囊劑的溶出速率不如單獨使用PEG-10000，當二者與PVP-k30以1：1：1的比例混合后，溶出速度優(yōu)于任一載體單獨使用。[13]

采用熔融或溶劑法制備固體分散劑，可大大提高難溶性藥物口服制劑的溶出速率和生物利用度，是比較理想的速效固體分散劑得載體。例如以泊洛沙姆188為載體制備多烯紫杉醇固體分散體，可以顯著提高多烯紫杉醇的溶出度，且隨著載體量的增大其溶出加快。同時試驗表明在給大鼠口服給藥后，多烯紫杉醇的生物利用有了很大程度的提高，但機制并不明確。[14]泊洛沙姆188為載體制備的番茄紅素[15]、姜黃素[16]、尼群地平[17]、奧沙普秦[18]也可見相似的現(xiàn)象。